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rs3091244调控CRP基因表达机制及其与癌症风险的关系

 
【摘要】:C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是一个进化上高度保守的血浆蛋白,在人体急性期反应中CRP血浆浓度会急剧上升,在临床上通常作为非特异性炎症标识物。在众多肿瘤形成的过程中都能够发现慢性炎症是驱动肿瘤发生发展的一个重要诱因,癌症病人CRP血浆浓度相较于正常人群的1mg/L能够达到10-40mg/L。CRP是先天免疫中的重要组分并参与到炎症反应中,在肿瘤微环境中也能发现CRP明显增多,但是CRP与癌症形成发展过程之间的因果关系仍没有形成共识。已有报道发现CRP相关SNPs能够影响CRP的基线水平,但是这些SNP不能确定是否都为功能型SNPs,其中与CRP表达关联度最高的多态性位点rs3091244的T等位可以结合USF促进CRP的表达。但是rs3091244T等位在欧洲人群中为主,亚洲人群中主要是A等位。我们对人群CRP血浆浓度调查发现,A等位活性显著高于T等位,至于A等位如何影响CRP基因表达仍不清楚。我们的研究发现rs3091244能够通过Apex1的偏向性结合调控CRP表达,无论在体内还是体外都发现该Apex1更倾向于结合C/T等位而不是A等位,同时Apex1对CRP的表达主要起抑制作用,表明Apex1除了DNA损伤修复和氧化还原功能外,还具有全新的转录抑制活性。之前研究CRP基因多态性与癌症风险关系主要在欧洲人群中开展,而是否与癌症风险存在关联仍是矛盾重重。其中我们进一步证实的功能型位点rs3091244受限于三等位因素(ref C,minor A/T)难以通过taqman探针检测,因而被研究的很少,而且该位点T等位在欧洲人群占很大比例,亚洲与之相反以A等位为主。因此,我们选择功能性SNP rs3091244采用一代测序更可靠的方式检测人群多态性和taqman探针法检测两个被广泛报道的SNPs(rs1205和rs2794521),探究在中国甘肃人群中SNPs导致的CRP浓度改变是否会影响患癌风险。甘肃地区健康人群中,rs3091244和rs1205次要等位能够显著的影响CRP水平,rs3091244的A等位能将CRP血浆水平提高29.54%±6.48%,T等位能提高26.03%±8.61%,而rs1205的A次要等位则会把CRP血浆水平降低24.94%±10.56%;rs2794521的次要等位G只能把血浆CRP水平提高6.98%。使用年龄,性别和BMI(body mass index)矫正之后得到rs3091244与整体癌症的风险比OR=0.766(95%CI:0.319-1.838),rs1205与整体癌症的风险比OR=1.133(95%CI:0.47-2.735),rs2794521与整体癌症的风险比OR=1.441(95%CI:0.624-3.328)。三种SNPs与整体癌症风险之间并无显著关联,即使将每种癌症单独分类出来进行风险比分析也没有发现SNPs与某种特定癌症之间存在显著性相关。似乎表明CRP难以成为癌症发生的驱动作用,但是,我们发现在癌症病人中SNPs基因型与循环系统中CRP浓度相关性明显减弱,可能主要是癌症患者炎症分子(如IL-6)显著高调有关,而这些炎症因子正是CRP转录调控的关键因素。正由于SNPs相对于炎症因子对血浆水平CRP贡献有限,故难以通过SNP判断CRP在癌症发生中的因果关系,CRP在癌症发生发展过程中的作用仍有待进一步研究。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R730.2

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