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PRDX2对肝细胞癌生物学行为的影响及其与患者临床预后的关系研究

 
【摘要】:目的:肝细胞癌(HCC)是恶性程度很高的消化系统肿瘤,由于目前对于其发病机制了解的不够深入,临床上仍缺乏能同时满足具有早期预警功能及高敏感性、高特异性的生物标志物,导致当前HCC患者的生存期无法得到显著的改善。氧化应激(Oxidative Stress)是肿瘤进展过程中的核心“非原癌基因依赖”式促癌因素之一。参与氧化应激压力通路的调节因子众多,其调节机制亦颇为复杂,由于不同类型的恶性肿瘤以及个体之间存在的差异,以及肿瘤发展阶段的不同,参与调节该通路重要调控因子的种类及方式都不相同,这些原因都给恶性肿瘤的早诊早治带来了很大的困难,并对患者的生存期产生明显的影响。在HCC进展的不同阶段,并不是所有的肿瘤细胞都表现出完全一致的恶性表型,其细胞本身会产生一定的分化差异而形成不同的亚群,进而由多个细胞亚群的表型叠加决定最终的HCC表型。这种HCC表现出的异质性分化的特点导致其调控氧化应激这一重要致癌通路的方式也表现出阶段性差异。本研究通过蛋白组学方法在异质性分化HCC组织中筛选差异蛋白标志物谱,通过生物信息学工具分析其功能和信号通路;了解调控氧化应激通路重要因子PRDX2在异质性分化HCC组织中的差异表达特点后,进一步研究PRDX2在HCC组织和正常肝组织之间、以及HCC细胞系和正常肝细胞系之间的表达差异;通过慢病毒转染、细胞功能试验等方法研究PRDX2对HCC细胞系增殖、迁移能力的影响;了解PRDX2对肝细胞癌生物学行为的影响之后,通过组织芯片大样本验证PRDX2在HCC组织以及癌旁组织中的表达差异特点,分析其与患者生存期之间的相关性,并明确其是否是一种影响预后的因子;通过上述研究以期进一步加深对HCC发生发展过程中,氧化应激通路及其相关调节因子所发挥的作用及其对HCC患者临床预后的影响。方法:收集经兰大一院普外科手术切除的HCC患者癌组织标本共20例,其中10例为高分化癌,10例为低分化癌。用双向凝胶电泳技术分离差异蛋白;用MALDI-TOF-MS方法进行质谱分析,运用Bioformatic工具对差异蛋白靶点进行功能预测和分析。收集2009年至2010年经兰大一院普外科手术切除的HCC患者癌组织及癌旁正常肝组织蜡块标本180例,同时收集临床随访资料,最终纳入研究176例;基于以上标本制作组织芯片,用免疫组化方法验证PRDX2在HCC组织及癌旁正常肝组织当中的表达差异,依据PRDX2在HCC组织中的表达量评分结果将患者分为PRDX2高表达组及低表达组;结合随访资料,通过统计学方法分析两组患者PRDX2表达水平与临床指标的相关性;分析两组患者PRDX2表达水平与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)的相关性;通过慢病毒转染法构建PRDX2沉默HCC细胞系;通过CCK-8以及Transwell试验明确PRDX2沉默后HCC细胞系迁移、增殖能力的变化。结果:蛋白组学研究结果显示PRDX2在不同分化程度HCC组织中的表达存在差异;Bioformatic工具分析结果提示PRDX2与HCC患者的预后相关,并参与多种信号通路的调控。Western-blot及q-RT-PCR试验结果显示HCC细胞系中PRDX2的mRNA表达水平低于正常肝细胞系;HCC组织当中PRDX2蛋白表达水平低于癌旁正常肝组织。HCC组织芯片染色结果显示,在HCC中PRDX2普遍低表达,而癌旁正常肝组织中PRDX2普遍高表达,两者表达量差异有统计学意义;PRDX2高表达的HCC患者,其总生存期(OS)和无病生存期(DFS)高于PRDX2低表达HCC患者。且PRDX2是一种独立的预后相关因子。细胞功能试验结果显示PRDX2沉默后HCC细胞系的增殖、迁移能力上升。结论:PRDX2在异质性分化HCC组织中的表达水平存在显著差异;HCC细胞系的PRDX2蛋白、mRNA水平低于正常肝细胞系;PRDX2在HCC组织当中普遍下调,并与患者的OS和DFS具有正相关性;PRDX2沉默后HCC细胞系的迁移、增殖能力升高;PRDX2是一种与HCC患者预后相关的独立预测因子,是一种有价值的HCC生物标记物。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R735.7

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